叶定伟：末期癌治疗进展盘点

中后期胰脏遭遇移往或者顶多对抗是现阶段胰脏疗法之中较为棘手的问题。四肢疗法的手段都有雌激素疗法、疗程、抗体疗法及放射性核重排素等。对于某些一般来说病征亚群，新型等位基因靶向口服PARP抑制和PD-1/PD-L1抑制的当年期的测试结果也是非常令人鼓舞的。本文就2019上半年中后期胰脏领域疗法的科学研究成果作一总结性简介。近年来胰脏在我国男性之中的发病赴援黄绿色不断升很高势态，发病赴援增很高和老龄化、生活方式西方化有关。中后期胰脏遭遇移往或者顶多对抗是现阶段胰脏疗法之中较为棘手的问题。近期基础和药理学科学研究并未证实了部分胰脏成果的关键驱动因子，大量药剂悄悄不断被研发或者并未批文并购（备注1），中后期胰脏病征的求生存预后并未想得到总体增加。本文简介总结了2019上半年中后期胰脏疗法领域的一些关键科学研究成果。

1 雄雌激素激素靶向疗法

多数胰脏不会随着时间的推移不可避免地发展为顶多对抗性胰脏（CRPC），在白血病胰脏之中很多病征在给予雄雌激素无视疗法（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年之中就确实遭遇。现阶段AR路径转导通路一直是成果期胰脏的科学研究热点。

1.1 抑制雄雌激素的生物催化

阿比特龙是种（Abiraterone）是CYP17A1的抑制，同时靶向17a-羟化酶和17，20-裂解酶活性，从而抑制残留的雄雌激素催化。2011年起阿比特龙是种相继被欧洲各国药剂管理局和食品药剂管理局批文用做柏加他赛疗程后的白血病顶多对抗性胰脏（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病征的疗法以及仍未给予过疗程的mCRPC病征的疗法。现阶段阿比特龙是种的科学研究重点项目在中后期胰脏的共同用药之中。LATITUDE科学研究终期得出结论阿比特龙是种共同强的松＋ADT对比ADT疗法在白血病顶多敏感性胰脏（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能总体求生存获利。亚两组得出结论，阿比特龙是种共同强的松＋ADT疗法对于很高耗损mCSPC病征总求生存获利总体，但对于较差耗损mCSPC病征对比ADT疗法没有总体获利[1]。

1.2 雄雌激素激素阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR抑制，已获批文用做给予/仍未给予柏加他赛疗程的CRPC病征的疗法。在归入mCRPC病征的III期AFFIRM测试、PREVIL测试之中，无论是在柏加他赛疗程当年后用于恩杂鲁胺，都能使mCRPC病征求生存获利。在归入无移往CRPC病征的PROSPER测试之中，2019年Lancet oncology的更新科学研究得出结论恩杂鲁胺不仅可以缩短病征求生存时间，同时还只能缩短病征的生活能量密度可视化癫痫时间，（恩杂鲁胺两组vs临床实验两组，22.11个月初vs 14.75个月初，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新一代的口服AR抑制，它能如此一来与AR的阴离子为基础域为基础，并阻扰AR易位、DNA为基础及AR介导的转录进程。以非白血病CRPC为科学研究对象的SPARTAN测试归入了1207例很高移往风险的CRPC病征，病征按2：1随机分两组，在给予雄雌激素无视疗法的基础上分别给予阿帕鲁胺（240mg/天）或者临床实验的疗法，科学研究得出结论阿帕鲁胺两组无移往之中位求生存时间为40.5个月初，临床实验两组为16.2个月初（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺两组的阳性成果时间也总体长于临床实验两组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺用做疗法mCSPC的III期的测试TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次之晚期分析上不会阿帕鲁胺两组无CT成果求生存比例总体很高于临床实验两组[4]，2019年9月初阿帕鲁胺获FDA批文用做白血病顶多敏感性胰脏的疗法。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种雄雌激素激素拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较较差，对A型γγ氨基丁硫的亲和力也较较差，当年期的测试的结果上不会达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7月初达洛鲁胺获FDA批文用做疗法非白血病CRPC病征，这主要是基于ARAMIS的III期的测试结果。ARAMIS共计归入1509名非白血病mCRPC病征，在达首次观察站起的分析之中达洛鲁胺两组无移往成果时间为40.4个月初，临床实验两组为18.4个月初（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极雄雌激素疗法

胰脏肝细胞可以通过发生变化AR逐次、特异性和翻译后修饰等行径来调控AR活性，从而为了让慢性雄雌激素的无视环境。但是同时较差荷尔蒙环境和AR过度备注达不会导致CRPC肝细胞在；也表征水平的雄雌激素环境下脆性增加，促使抑制DNA复制、诱导碱基DNA断裂，从而抑制肝细胞植被、促进凋亡。荷尔蒙注射液共同ADT的双极雄雌激素疗法（bipolar androgen therapy，BAT）可以赢取很高/较差水平睾丸雌激素之间的快速循环。针对恩杂鲁胺成果后的mCRPC病征用于BAT科学研究的II期科学研究（NCT02090114）最近超出了其主要站起，病征（n = 30）每4周给予环戊丙硫荷尔蒙（400mg肌肉注射）共同ADT疗法，入两组受试者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可计算疾病存在CT重排。在BAT成果后病征于是又次给予恩杂鲁胺疗法[7]。III期TRANSFORMER测试将阿比特龙是种对抗的mCRPC病征随机分配到恩杂鲁胺两组和BAT两组，并认为BAT疗法可以增加mCRPC病征CT无成果求生存期（NCT02286921）。近期的科学研究显示有着DNA重击后修整（DNA damage repair，DDR）等位基因和/或肝细胞增殖调控相关等位基因特异性的胰脏之中BAT治果更为优越[8]。

2 化学疗法

柏加他赛（Docetaxel）是mCRPC病征之中首个缩短总求生存的疗程口服，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC病征的标准疗法。对于mCSPC病征，特别是耗损很高的病征，给予柏加他赛疗程和ADT共同，OS只能明显获利[9]。多之为中心II期随机科学研究柏加他赛共同恩杂鲁胺对比柏加他赛单药中宁远疗法mCPRC病征的CHEIRON科学研究也于2019年ASCO出炉科学研究结果，柏加他赛共同恩杂鲁胺6个月初病征仍未成果赴援总体提很高，科学研究超出其主要站起，并显示柏加他赛共同恩杂鲁胺考虑且安全可耐受，但并没有提很高OS[10]。阿贡他赛（Cabazitaxel）是第二代半催化肌动蛋白肽为基础紫杉烷，在归入用于柏加他赛后成果的mCRPC病征的PICPIC III期的测试之中，阿贡他赛比起米索蒽醌总体增加了OS（阿贡他赛两组15.1个月初，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌两组12.7个月初，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 抗体疗法

主动抗体逃逸可保护措施其免受抗体重排的样品和遁坏。逃逸机制都有化学疗法肝细胞（调节性T肝细胞和髓样抑制肝细胞）、可溶性因子（白介素-6、白介素-10，血管结缔组织植被因子和转化植被因子等）和路径结缔组织细胞途径（抗体原位），抗体疗法是通过增强或更进一步抑制抗抗体力来超出近战肝细胞的目的。

3.1 疗法性抗病毒

Sipuleucel-T是第一个获批文的抗体疗法抗病毒，在阳性或疼痛轻微的mCRPC男性之中显示出求生存获利。Sipuleucel-T由被重两组融合肽体皆抑制的其会皆周血单核重排肝细胞两组成，该融合肽涵盖与硫性粒-巨噬肝细胞集落诱导因子融合的硫性磷硫酶。IMPACT III期测试显示Sipuleucel-T两组病征之中位求生存期比起对照两组缩短了4.1个月初。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批文用做CRPC的疗法。

3.2 抗体原位抑制

抗体原位是抗体重排之中的诱导性或抑制性小分子，抗体原位只能阻扰宿主抗体重排对胰脏肝细胞作出重排。抑制性原位小分子的阻滞只能抑制抗体重排查杀肝细胞，这已成为胰脏症抗体疗法的新目标。伊匹木抗病毒（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的酵母，CTLA-4是一种只能上调抗体重排功能的肽激素。在归入仍未给予过疗程、无胃部移往的mCRPC病征的III期的测试并仍未上不会伊匹木抗病毒比起临床实验有着求生存优势。现阶段伊匹木抗病毒的科学研究主要集之中在共同用药疗法中后期胰脏。Nivolumab是针对程序性死亡激素（programmed death receptor，PD-1）的人类酵母，可阻扰PD-L1与活化T肝细胞上的PD-1为基础，从而使抗体重排攻击胰脏肝细胞。今年出炉的Nivolumab共同依匹莫抗病毒疗法柏加他赛仍未疗程当年/疗程后成果的mCRPC的II期的测试随访6个月初后的分析结果上不会，仍未用于疗程、如此一来用于该两组催化的病征与用于疗程后于是又用于该两组催化的病征充分缓解赴援（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重两组缺陷或之中位特异性耗损病征的ORR较很高[11]。在FDA批文PD-1抑制Pembrolizumab用做存在MMR不足之处的任何两活体后， Pembrolizumab被用做疗法DNA错配修整（mismatch repair，MMR）和/或微宁远星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病征[12]。在一项归入23名mCRPC病征的Ib期测试之中，单药用于Pembrolizumab的总体缓解赴援为13％（n=3），9名病征（39％）病情稳定。这些初步数据促成了KEYNOTE-199科学研究（NCT02787005）的开展，该科学研究归入的病征为有着可计算软两组织病灶的mCRPC病征和仅突骼移往的病征，2019年出炉的之晚期观察得出结论Pembrolizumab显示出抗活性和一定的疾病控制赴援，可用性可给予，有希望观察到病征OS获利[13]。除PD-1抑制皆，PD-L1抑制也是现阶段的科学研究热点。科学研究mCRPC病征的靶向PD-L1的人源化抗体Atezolizumab共同恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期测试也悄悄展开之中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP抑制

在存在DNA修整不足之处的肝细胞之中，抑制多聚激酶二磷硫核重排糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以近战肝细胞。对传统疗法不敏感的mCRPC病征用于PARP抑制布鲁克布鲁（Olaparib）疗法有着较很高的重排赴援，尤其是在有着DNA修整不足之处的病征亚群之中。在这项科学研究之中，存在DNA修整等位基因纯合子不足之处、有害特异性或两者以外有的病征之中88%对布鲁克布鲁有重排，DNA修整等位基因都有BRCA1/2、ATM、Fanconi糖尿病等位基因和CHEK2。促使更为存在BRCA1/2与ATM特异性的mCRPC病征对布鲁克布鲁的重排，相比有着ATM特异性的病征，带有BRCA1/2特异性的mCRPC病征给予布鲁克布鲁疗法后PSA重排好处，PFS变长，ATM特异性型mCRPC病征则需要促使尝试其他替代疗法[14]。布鲁克布鲁共同阿比特龙是种对比单药阿比特龙是种在mCRPC病征之中的PROPEL III期的测试（NCT01972217）现阶段并未触发，入两组病征按照1：1的比例随机入两组布鲁克布鲁共同阿比特龙是种或者单药阿比特龙是种两组，主要科学研究站起为PFS，次要站起为至更促使疗法的时间或者死亡[15]。分析Pembrolizumab共同布鲁克布鲁在仍未给予柏加他赛疗法的mCRPC病征之中可用性的测试仍在展开之中（NCT02861573）。此皆，其他几种PARP抑制Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修整不足之处的mCRPC病征的可用性及也悄悄分析之中。

4 其他

mCRPC病征之中突移往遭遇比例很高达90％，突移往的管理对于预防突骼相关事件至关关键。双CH镁只能被转换成到突骼备注面，并通过影响遁突肝细胞生成、肝细胞存活和肝细胞突架动力学抑制遁突肝细胞活性，降较差突相关事件遭遇风险。核重排因子kB阴离子（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的激素抑制是遁突肝细胞备注达的RANK为基础肝趋化因子，是延续突骼延续性的关键路径小分子。Denosumab是针对RANKL的酵母，在预防突相关事件以及延迟首次突相关事件的时间不足之处被证实优于唑来CH硫。锶223点火出的α粒子可导致肝细胞DNA重击。ALSYMPCA测试显示，与临床实验相比，给予锶223疗法的mCRPC病征的求生存期极差（之中位OS 14.0个月初 vs 11.2个月初，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果锶223赢取批文用做患有mCRPC但无胃部移往的病征。

5 总结

在过去的几年之中，都有阿帕鲁胺在内的数种药剂通过快速核准用做中后期胰脏的疗法，但是关于最佳用药顺序和两组催化策略以及交叉抗药性如何还需促使探究。此皆，仔细监测疾病的进程并尽早已确定成果或耐药性非常关键，中宁远疗法失败后，更促使可选项的疗法口服都有新型雌激素疗法或者新的的测试等需促使根据读物并为基础病征的一般情形、先当年的疗法和药理学重排、预计平以外寿命、生活能量密度等展开综合分析。随着疗法选项的增加，迫切需要对疗法选项展开优化并好处地了解当当年口服的排列策略。在无论如何的时间、无论如何的病征之中已确定无论如何的疗法方法是中后期胰脏疗法的最大者挑战。针对各有不同口服展开两头针锋相对的科学研究、分析各有不同口服两组催化的可用性和的当年瞻性随机的测试只能帮助我们选项最佳疗法策略。肝细胞的遗传等位基因构造及生物学标志的深入科学研究借以源泉方案的制定，以指导疗法决策，增加药理学预后。

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叶定伟

泌尿MDT首席专家。复旦大学科学研究所所长、之华南地区抗胰脏协不会泌尿专业秘书长不会主任秘书长、之华南地区药理学学不会胰脏特派员不会主任秘书长、之华南地区药理学学不会尿路上皮胰脏特派员不会副主任秘书长、之华南地区药理学学不会肾胰脏特派员不会副主任秘书长和抗体疗法特派员不会副主任秘书长、之华南地区药理学学不会常务理事、之华南地区抗胰脏协不会家族帕金森氏症协作两组副主任秘书长、NCCN肾胰脏诊治读物之华南地区版编写两组副两组长、NCCN胰脏和膀胱胰脏亚洲区诊治共识特派员不会秘书长、杭州市牙医协不会泌尿皆科牙医该协不会副不会长、国科金初审专家、亚太胰脏学不会（APPS）分派秘书长、亚太药剂皆科学不会副不会长。

请来国家级、省部级科研该基金会50余项。发备注博士论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译巨著9本，科技进步10项。牵两头国际/国内多之为中心药理学实验和科学研究30余项。以第一完获杭州市科技进步最高奖、年起民国教育部科技成果最高奖、杭州市医学科技奖最高奖、之年起化学奖二等奖，2012年获国家科技进步最高奖（第三完）。获国家宁远计委有突出贡献之中青年专家、吴阶平泌尿皆科化学奖、杭州市受命专业人才、杭州市医学受命专业人才、杭州市出众学科带两头人、全国宁远生计生系统高性能从业员称号，渴望国务院政府部门一般来说津贴。